Síntomas post-agudos de COVID-19, un vínculo potencial con Encefalomielitis Miálgica/síndrome de fatiga crónica

  Elaborado por:

Lic. Aurora Sáez Morales.

México ha sido uno de los países más afectados con más de 4,828,446 casos confirmados hasta el 28 de enero del 2022 , el total de muertos es de 304,803 (OMS,2022) relacionados con el SARS-CoV-2. Hay un gran interés en las denominadas secuelas post-agudas del síndrome SARS-CoV-2 o COVID largo, en el que los pacientes tienen una multitud de síntomas persistentes después de la resolución inicial de la infección. Solo unos pocos estudios han investigado sistemáticamente los síntomas en la recuperación de los sobrevivientes de COVID-19, pero los cambios dinámicos de estos siguen siendo en gran parte desconocido. 

Se han observado síntomas persistentes en pacientes hospitalizados y no hospitalizados con COVID-19, independientemente de la gravedad de la infección inicial, a los 3 y 6 meses después de una infección por SARS-CoV-2. Siendo la fatiga el síntomas más común del COVID-19 agudo y prolongado, que no está asociada con la gravedad de la infección inicial, aunque los mecanismos subyacentes no están claros. 

Debido a la pandemia de COVID-19 el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez se vio en la necesidad de reconvertirse en un hospital para atender a pacientes con COVID-19, convirtiéndose en un lugar para desarrollar diferentes proyectos de investigación, entre ellos está investigación sobre síntomas post agudos de COVID- 19 y su vínculo potencial con el Síndrome de Fatiga Crónica.

Al igual que otros síndromes postvirales/infecciosos, el COVID-19 parece provocar síntomas que duran más que la enfermedad aguda inicial. Los síntomas observados en pacientes posteriores a COVID-19 se asemejan a la encefalomielitis Miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), una afección clínica compleja, controvertida, común y debilitante de origen desconocido, que se ha diagnosticado en gran medida utilizando definiciones de casos basadas en consenso. 

• La ME/CFS a menudo comienza después de una infección. 
• Se ha sugerido que la infección se inicia en individuos genéticamente predispuestos a un proceso autorreactivo crónico, que afecta varias funciones, incluido el cerebro y el metabolismo energético. Recientemente, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. recomendaron un nuevo nombre para EM/SFC, "enfermedad de intolerancia al agotamiento sistémico" (SEID).
• La definición de caso de EM/SFC requiere que la enfermedad haya durado al menos 6 meses.

“Long COVID-19” se usó por primera vez como una etiqueta de Twitter para describir los síntomas persistentes después del COVID-19 agudo; Luego de una intensa defensa por parte de pacientes de todo el mundo, la OMS adoptó este término acuñado por pacientes. El llamado síndrome de COVID-19 prolongado o, si se prefiere, el síndrome de COVID-19 postagudo bien puede incluir varias afecciones que tienen más de una etiología y pueden durar mucho tiempo en el mismo paciente. 

 En México se realizó un estudio longitudinal prospectivo unicéntrico que se llevó a cabo en nuestro hospital universitario de referencia SARS-CoV-2 en la Ciudad de México, México. En que se inscribió a pacientes adultos consecutivos hospitalizados con neumonía por COVID-19 confirmada de moderada a grave al ingreso en el hospital. Los pacientes fueron clasificados de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS).   Enfermedad moderada se definió como signos clínicos de neumonía, como fiebre, tos, disnea y/o taquipnea, pero sin signos de neumonía grave y, en particular, una saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 90% en aire ambiente; la enfermedad grave se definió como signos clínicos de neumonía más uno de los siguientes: frecuencia respiratoria > 30 respiraciones/min, dificultad respiratoria grave o SaO2 < 90 % con aire ambiente. 

Un total de 225 pacientes ingresaron con diagnóstico confirmado desde el 11 de abril de 2020 hasta el 15 de septiembre de 2020, y 160 fueron curados y dados de alta del hospital el 22 de septiembre de 2020. Por lo tanto, el período de tiempo desde el alta del hospital hasta el seguimiento la finalización el 22 de marzo de 2021 fue de 6 meses. Todos los pacientes incluidos en esta cohorte tuvieron una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (PCR) en tiempo real positiva, análisis de sangre de rutina (incluidos hemograma completo, marcadores inflamatorios y panel metabólico). El diagnóstico de neumonía por COVID-19 se realizó mediante tomografía computarizada de tórax en 96 (60%) pacientes o radiografía de tórax en 64 (40%) pacientes. Todos requirieron oxígeno suplementario. Veintinueve pacientes (22%) requirieron ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con una media de 15 ± 11 días de soporte respiratorio.

Dado que la fatiga se reconoce como uno de los síntomas de presentación más comunes en personas infectadas con SARS-CoV-2 y dado que se han planteado preocupaciones de que tiene el potencial de desencadenar un síndrome de fatiga postviral, se clasificó para los participantes según la presencia o ausencia de fatiga. Se definió de acuerdo con los criterios de EM/SFC (un síntoma que no es el resultado de un esfuerzo continuo, que no se alivia con el descanso, que ocurre después de un esfuerzo físico o mental/cognitivo mínimo y que no tiene explicación médica).

Durante el periodo de estudio se evaluó un total de 767 pacientes consecutivos en la unidad de triaje dedicada para sospecha de infección por SARS-CoV-2; de ellos, 225 (29,3%) fueron ingresado con un diagnóstico de neumonía SARS-CoV-2 confirmada:  75 pacientes (28,8%) fallecieron durante la hospitalización y 160 (71,1%) fueron dados de alta después de la recuperación y elegibles para el seguimiento postagudo. 3 pacientes (1,8%) se negaron a participar y 27 (16,8%) no pudieron ser contactado. Finalmente, 130 pacientes fueron seguidos con éxito y considerados como el cohorte de estudio.

Quedando así una muestra de 130 sobrevivientes que fueron contactados por teléfono por médicos capacitados y se les pidió que respondieran un cuestionario previamente diseñado con una lista de verificación de síntomas. A los participantes se les hizo una pregunta binaria sobre los síntomas dentro de seis posibles dominios de EM/SFC por sistema de órganos, de acuerdo con los Criterios de Consenso Internacional publicados en 2011:

Se registraron todos los síntomas restantes o nuevos a los 3 y 6 meses después del alta hospitalaria. Los síntomas actuales del superviviente se distinguieron de los de antes.

Se documentó detalladamente la evolución de cada síntoma durante el seguimiento.

Los resultados obtenidos son los siguientes:

La edad media de los 130 supervivientes fue de 51 ± 14 años, con un rango de 18 a 80 años.

45 (34,6 %) eran mujeres. 

La duración media de la estancia hospitalaria fue de 15 ± 12 días.

 La comorbilidad más frecuente:

En general, los biomarcadores inflamatorios estaban elevados. 

Los pacientes con infección aguda por SARS-CoV-2 demostraron:

1.  una disminución del recuento de linfocitos. 
2.  un mayor recuento de neutrófilos. 
3.  aumento de la proteína C reactiva (PCR), ferritina, dímero D y citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
4. A los tres meses del alta hospitalaria, 119 (91,5%) pacientes presentaban persistencia de al menos un síntoma que no existía antes de la COVID-19 con una mediana de 9 (RIQ 4-13) síntomas y a los 6 meses de seguimiento, 115 (88%) pacientes informaron al menos un síntoma con una mediana de 9 (IQR 5-14) síntomas.

Existe una diferencia entre los pacientes con y sin fatiga a los 3 meses de seguimiento, habiendo una prevalencia significativamente mayo de síntomas en aquellos con fatiga: 

En pacientes con fatiga persistente a los seis meses de seguimiento, también se informó una prevalencia significativamente mayor de la mayoría de los síntomas.  Como era de esperar, la fatiga fue el síntoma persistente más frecuente a los 3 meses de seguimiento, informado por 69 (53%) pacientes. Hubo algunas diferencias demográficas significativas en aquellos pacientes con o sin fatiga.

Los pacientes con fatiga a los tres meses de seguimiento eran mayores, 53,9 ± 13,5 años en comparación con 48,5 ± 13,3 años en aquellos sin fatiga y tenían una estancia hospitalaria más prolongada, 17 ± 14 días frente a 13 ± 10 días, aunque su distribución por género fue similar.

Veintiocho (40,5%) pacientes con fatiga eran mujeres en comparación con 17 (27,8%) sin fatiga. No hubo diferencia en el IMC entre los pacientes con fatiga y los que no la tenían. En general, los restantes síntomas más prevalentes a los tres meses de seguimiento fueron: 

" Existe una gran discrepancia en la prevalencia de EM/SFC como resultado del uso de diferentes definiciones. Cuanto más específicos sean los criterios de exclusión en la definición, menor será el número de pacientes diagnosticados con EM/SFC. Según los criterios originales de EM/SFC propuestos por la definición de Fukuda de 1994 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la única característica obligatoria de EM/SFC es la fatiga crónica inexplicable, que debe ir acompañada de al menos cuatro de ocho síntomas menores relacionados con trastornos neurológicos, cognitivos, del sueño, autonómicos, gastrointestinales y genitourinarios, además del dolor. En nuestra encuesta, 23 (17,6%) pacientes cumplieron con este criterio de definición de caso.

La definición de caso clínico canadiense especifica que el malestar postesfuerzo (una vaga sensación de incomodidad o fatiga) debe ocurrir con una pérdida de resistencia física o mental, fatigabilidad muscular o cognitiva.  Además, debe haber dos o más manifestaciones neurológicas/cognitivas (sueño no reparador o mala calidad del sueño), así como un grado significativo de artralgia y/o mialgia. Finalmente, debe haber al menos un síntoma de dos de las siguientes categorías: manifestaciones autonómicas (hipotensión mediada neuralmente, taquicardia ortostática postural, mareos, palpitaciones con o sin arritmias), manifestaciones neuroendocrinas (sensaciones recurrentes de fiebre y extremidades frías) y manifestaciones inmunitarias (dolores de garganta recurrentes).   Por tanto, en nuestra cohorte, 20 (15,3%) pacientes cumplían estos criterios.

 En comparación con los Criterios de Consenso Internacional de 2011, donde un paciente debe informar al menos ocho (uno obligatorio: agotamiento neuro inmune post-esfuerzo y siete síntomas variables) para cumplir con el diagnóstico de EM, mientras que las disfunciones autonómicas, sensoriales y cognitivas no son obligatorios; 25 (19,2%) de nuestros pacientes cumplían los criterios diagnósticos. " González-Hermosillo, JA. et.al, 2021

RESULTADOS:

Acorde al estudio realizado de 130 pacientes que fueron evaluados 3 y 6 meses después de la hospitalización por COVID-19:

•     El 91,5% reportó al menos 1 síntoma que no existía antes de la infección.
•      Observamos fatiga en 69 (53%) de los sobrevivientes de COVID-19.
•      La fatiga persistente a los 3 y 6 meses se asoció significativamente con las edades de 40 a 50 años.

·     La fatiga es un problema de salud multidimensional en aquellos pacientes con fatiga tenían una mayor prevalencia de otros síntomas como: dificultad para respirar, disfunción cognitiva, trastornos del sueño, desregulación autonómica y angustia psicológica. Las tasas de fatiga post-COVID en este y en estudios anteriores parecen ser más altas que las reportadas previamente después de otras infecciones virales en un intervalo de tiempo similar.

·     Algunos de los síntomas del síndrome post-COVID, como fatiga, mialgia, trastornos cognitivos, sueño no reparador, intolerancia ortostática, taquicardia postural exagerada y picos hiperadrenérgicos sugieren una disfunción autonómica como las que se observan en la EM/SFC. Aunque estos síntomas son paralelos a los que se observan en la EM/SFC postinfecciosa, los datos que respaldan a la COVID-19 como desencadenante infeccioso de la EM/SFC son limitados.

El 39,2% de los pacientes desarrollaron mareos ortostáticos después de la hospitalización y el 16,9% desarrollaron aturdimiento después de una hospitalización prolongada. 

Estos hallazgo es comparable con la revisión de otras investigaciones como la realizada por Nasserie et al. donde 30 estudios informaron una edad media o mediana menor de 60 años, y 14 estudios informaron una edad media o mediana de 50 años o menos. Carvalho-Schneider et al. describieron la evolución clínica y los predictores de la persistencia de los síntomas durante 2 meses de seguimiento en adultos con COVID-19 no críticos, y los síntomas persistentes a los 60 días se asociaron significativamente con las edades de 40 a 60 años.

 

En Italia, Carfi et al. informaron de la persistencia de los síntomas en el 87,4 % de 143 pacientes dados de alta del hospital que se recuperaron de la COVID-19 aguda con un seguimiento medio de 60 días desde el inicio del primer síntoma. La fatiga (53,1 %), la disnea (43,4 %), el dolor articular (27,3 %) y el dolor torácico (21,7 %) fueron los síntomas informados con mayor frecuencia, con un 32 % informando 1 o 2 síntomas, mientras que el 55 % de los pacientes continuaron experimentando 3 o más síntomas.

 

Halpin et al. en el Reino Unido informaron los resultados de una entrevista telefónica estructurada en 100 pacientes con una media de 48 días después del alta hospitalaria, sus hallazgos fueron similares a los nuestros, la fatiga fue el síntoma más comúnmente informado por el 72% de los participantes. Los siguientes síntomas más comunes fueron dificultad para respirar (65,6%) y angustia psicológica (46,9%).

 

Aunque el estudio realizado en el Instituto Nacional de Cardiología por el Dr. González – Hermosillo et.al (2021) no se examinó el malestar psicológico con una escala o cuestionario estandarizado, las frecuencias de depresión y ansiedad fueron superiores a las reportadas por otros estudios (35.3% y 39.2% respectivamente. Un hallazgo importante es que la prevalencia de los síntomas parece disminuir progresivamente con el tiempo. A los 6 meses de la entrevista posterior al alta, la fatiga disminuyó de 69 (53 %) a 61 (46,9 %) pacientes.

Wang et al. evaluó a 131 pacientes con COVID-19 (mediana de edad 49) semanalmente durante un máximo de 4 semanas. Al alta, el 40,4% tenía síntomas, que descendieron progresivamente hasta el 9,1% a las 4 semanas.

Todavía no existe un estudio observacional que investigue los síntomas post-agudos de la COVID-19 definidos por los criterios de EM/SFC.  
Hasta la fecha, solo se han publicado algunos informes de casos de EM/SFC confirmados o probables después de COVID-19. La intolerancia ortostática es una característica clínica distintiva de la EM/SFC. La mayoría de los síntomas de la intolerancia ortostática están relacionados con un flujo sanguíneo cerebral reducido;  Novak describió un paciente posterior a COVID-19 que desarrolló Fatiga Crónica, Mareos Ortostáticos y Confusión Mental consistente con el síndrome de Hipoperfusión Ortostática (OCHOS), una forma de Intolerancia Ortostática y Dany et al. describieron una serie de individuos con síntomas de COVID prolongado con Intolerancia Ortostática. 
 
Aunque menos frecuentes en comparación con los trastornos inflamatorios e inmunomediados, las enfermedades infecciosas también pueden afectar el sistema nervioso autónomo. 

Está bien establecido que los trastornos autonómicos, ya que la EM/SFC y el síndrome de Taquicardia Ortostática Postural (POTS)  se asocian con autoanticuerpos contra los adrenoceptores ß2, lo que podría causar disfunción de los receptores adrenérgicos ß2 y la consiguiente implicación en su fisiopatología.

Recientemente, nuevas hipótesis han propuesto alteraciones inducidas por virus en el metabolismo mitocondrial y los sistemas autoinmunes. Estas hipótesis están relacionadas con algunas características fisiopatológicas que implican deterioro del sistema nervioso central y autónomo, la función metabólica y el sistema inmunitario.

 ME/CFS se ha asociado con infecciones virales, por lo que los pacientes con COVID-19 también podrían desarrollar esta enfermedad. Desde el primer reconocimiento de ME/CFS en un brote de poliomielitis en 1934, la enfermedad ha sufrido varios cambios en la terminología y la definición de caso. Hoy en día, los diagnósticos de EM y SFC se basan en los síntomas subjetivos informados por los pacientes. De acuerdo con las definiciones de casos publicadas de EM/SFC, asignamos las definiciones más destacadas en categorías según las características de los síntomas.

 En el estudio realizado en el Instituto Nacional de Cardiología en México se demostró que el 17,6 % cumplió con los criterios de Fukuda comúnmente utilizados para EM/SFC, mientras que solo el 13 % cumplió con los criterios más estrictos propuestos por el Instituto de Medicina.

 Limitaciones

El estudio tiene varias limitaciones. Se realizó en un tamaño de muestra relativamente pequeño en un centro único de atención terciaria, con entrevistas telefónicas utilizando un cuestionario binario. Por lo tanto, nuestros resultados podrían no ser precisos para diagnosticar EM/SFC. Esta investigación fue un estudio de cohorte no controlado, lo que impide cualquier comparación de los hallazgos con personas que no experimentan COVID-19. Varios pacientes a los que se les pidió que participaran rechazaron las encuestas telefónicas: es posible que los pacientes que no participaron fueran menos sintomáticos que los que sí lo hicieron. Los hallazgos también están limitados por la falta de estudios de imagen para evaluar la afectación pulmonar, miocárdica o cerebral residual que podría explicar los síntomas.

 Conclusiones.

El estudio actual representa, hasta donde sabemos, un informe novedoso en la literatura que examina la posible relación entre los síntomas del síndrome post-agudo de COVID-19 y la EM/SFC en una gran cohorte.

Este estudio demostró que aún existen anomalías significativas en una alta proporción de pacientes con COVID-19 hasta 6 meses después del alta. Es necesario realizar un seguimiento de estos pacientes, realizando una evaluación integral y una rehabilitación temprana para la detección y manejo adecuado de los síntomas persistentes o emergentes a largo plazo. 

 Actualmente se desconoce el rango completo de la duración y la gravedad de la COVID-19 post-aguda. Es necesario un consenso sobre cuándo y cómo clasificar las manifestaciones en el período postagudo, considerando que muchos de estos síntomas pueden resolverse con el tiempo y su prevalencia, por lo tanto, depende del tiempo de evaluación. Se requerirían estudios longitudinales más largos y más investigación para comprender los mecanismos subyacentes a los síntomas de COVID-19 a largo plazo y su conexión precisa con EM/SFC.

 Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo. El Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez apoyó la financiación de Acceso Abierto.

 REFERENCIA:

 González-Hermosillo, JA.; Martínez-López, J.P.; Carrillo-Lampón, S.A.; Ruiz-Ojeda, D.; Herrera-Ramírez, S.; Amezcua-Guerra, L.M.; Martínez-Alvarado, M.d.R. Post-Acute COVID-19 Symptoms, a Potential Link with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A 6-Month Survey in a Mexican Cohort. Brain Sci. 2021, 11, 760. https://doi.org/10.3390/ brainsci11060760Artículo en Brain Sciences · junio ​​2021